复方盐酸莫西沙星滴鼻液的制备及质量控制

发布日期:2019-07-04 08:19   来源:未知   阅读:

  复方盐酸莫西沙星滴鼻液的制备及质量控制_医药卫生_专业资料。复方莫西沙星

  · 948 · 中国药物与临床 2006 年 12 月第 6 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics, December 2006,Vol 6,No.12 88%。 两 组 疗 效 比 较 经 统 计 学 处 理 , 差 异 有 统 计 学 意 义 ( χ2= 7.72, P<0.01) 。 4讨 论 方 中 乳 香 、没 药 活 血 行 气 , 散 瘀 止 痛 为 君 ; 三 棱 、莪 术 破 瘀 , 消 肿 止 痛 ; 五 灵 脂 、川 芎 理 气 、活 血 、止 痛 ; 地 黄 、大 黄 、赤 芍 、郁 金 、丹 皮 、紫 草 、地 骨 皮 、玄 参 凉 血 、散 瘀 、消 肿 ; 当 归 养 血活血为臣; 秦艽、生川乌、生 草 乌 、甘 松 、山 柰 、丁 香 、肉 桂 通 络止痛; 黄柏、苦参清热 燥 湿 ; 桑 白 皮 清 肺 利 尿 ; 枳 壳 、陈 皮 理 气化瘀, 并取“气 行 血 行 之 彦 ”。 诸 药 合 用 , 具 有 活 血 化 瘀 、消 肿止痛的功效, 故活血膏对急性软组织损伤疗效较好。总之, 该制剂组方合理, 制备简单, 质量可控, 临床疗效显著, 值得推 广。 参考文献 1 国家药典委员会, 编.中华人民共和国药典( 一部) .2005 年版.北 京: 化学工业出版社, 2005.3, 91. ( 收稿日期: 2006- 06- 23) 复方盐酸莫西沙星滴鼻液的制备及质量控制 杜习智 董根山 李金伟 莫 西 沙 星 ( moxifloxacin) 是 德 国 拜 尔 公 司 开 发 的 一 种 第 四代新型超广谱喹诺酮类抗菌药, 它在保持传统喹诺酮类 药物良好抗革兰阴性菌活性的基础上抗革兰阳性菌活性得 到了增强, 革兰阳性菌对本品很少产生耐药性或耐药产生 很 慢[1] 。莫西沙星对链球菌最低抑制浓度( MIC90) 是环丙沙星、 左氧氟沙星的 4 ̄64 倍, 对 喹 诺 酮 类 敏 感 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和表皮葡萄球菌 MIC90 是环丙沙星、左氧氟沙星的 4 ̄16 倍[2] 。 急 慢 性 鼻 炎 、鼻 窦 炎 是 临 床 耳 鼻 喉 科 的 多 发 性 疾 病 , 有 报 道 口 服 莫 西 沙 星 治 疗 由 肺 炎 链 球 菌 、金 黄 色 葡 萄 球 菌 、流 感 嗜 血 杆 菌 、肺 炎 克 雷 伯 菌 和 厌 氧 菌 引 起 的 急 慢 性 鼻 窦 炎 、鼻 炎 效 果 良 好 , 但 也 产 生 了 诸 如 恶 心 、呕 吐 、眩 晕 、头 痛 、疲 劳 、腹 泻和皮疹等不良反应, 不良反应发生率为 4.1% ̄21%[3-6]。为了 减少莫西沙星口服吸收产生的不良反应, 提高局部治疗的药 物浓度, 我们研制了复方盐酸莫西沙星滴鼻液, 现报告如下。 1 仪器和试药 1.1 仪器: 岛津 LC—10AD 型高效液相色谱仪, SPD—10A 型 紫 外 检 测 器 , SCL—10A 型 控 制 器 , C—RTA 型 色 谱 数 据 处 理 机, 岛津 UV—2401 型紫外分光光度计。 1.2 试药: 盐 酸 莫 西 沙 星 ( 德 国 Bayer 公 司 ) 、盐 酸 麻 黄 碱 ( 赤 峰艾克制药科技股 份 有 限 公 司 ) 、氯 化 钠 ( 江 苏 南 通 勤 奋 制 药 厂) 、羟苯乙酯( 广 州 气 体 厂 有 限 公 司 ) 、三 乙 胺 和 乙 腈 为 色 谱 纯, 磷酸等均为分析纯。 1.3 处 方 : 盐 酸 莫 西 沙 星 2 g, 盐 酸 麻 黄 碱 10 g, 氯 化 钠 6 g, 羟苯乙酯 0.3 g。纯化水加到 1000 ml。 1.4 制备: 取羟苯乙酯溶解于热纯化水中, 加纯化水适量, 边 搅拌边依次加入盐酸莫 西 沙 星 、盐 酸 麻 黄 碱 、氯 化 钠 使 溶 解 。 过滤, 自滤器添加纯化水至 1000 ml, 搅匀即可。 2 质量控制 2.1 性状 本品为微黄色澄明溶液。 2.2 鉴别 作者单位: 450003 郑州, 河南省人民医院药剂科 2.2.1 盐 酸 麻 黄 碱[7]: 取 本 品 1 ml, 加 硫 酸 铜 试 液 2 滴 、20%氢 氧化钠溶液 1 ml, 即显蓝紫色; 加 1 ml, 振 摇 后 , 放 置 , 乙 醚层即显紫红色, 水层变成蓝色。 2.2.2 盐 酸 莫 西 沙 星 [8]: 取 本 品 1 ml, 加 热 蒸 发 至 干 , 残 渣 加 入 丙 二 酸 10 mg、醋 酸 酐 10 滴 , 置 沸 水 浴 加 热 1 ̄3 min, 溶 液 即显棕红色。在含量测定项下记录的色谱图中, 供试品溶液 主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 2.3 检查 取本品检测其 pH 值应为 5.0 ̄7.0。其他应符合 2005 年版 《中国药典》( 二部) 附录鼻用制剂项下的有关规定。 2.4 含量测定 2.4.1 色 谱 条 件 : Waters Nova- Pak·C18 色 谱 柱 , 150 mm×3.9 mm, 4 μm; 流 动 相:1%三 乙 胺 溶 液 ( 磷 酸 溶 液 调 节 pH 至 4.5) —乙 腈 ( 84∶16, V/V) ; 流 速 1.0 ml/min; 柱 温 : 40 ℃; 进 样 量 : 10 μl; 检 测 波 长 : 296 nm; 理 论 塔 板 数 以 盐 酸 莫 西 沙 星 峰 计 算 不 低于 2500。 2.4.2 对 照 品 : 取 原 料 药 , 75%乙 醇 溶 解 , 重 结 晶 3 次 , 105 ℃ 干燥。取本品 0.2 g, 精密称 定 , 加 冰 醋 酸 50 ml 使 溶 解 , 照 2005 年版《中国药典》( 二部) 附录电位滴定法, 用高氯酸滴定 液( 0.1 mol/l) 滴定, 并用空白试验校正。每 1 ml 高氯酸滴定液 ( 0.1 mol/l) 相当于 43.77 mg 的 C21H24FN3O4·HCl。经测定, 本品 的含量为 99.65%。 2.4.3 对照品溶液: 取盐酸莫西沙星对照品 0.2 g, 精密称定, 置量瓶中, 用磷酸溶液( 1∶1000) 溶解, 并连续稀释, 摇匀, 使浓 度为 0.2 mg/mL。 2.4.4 检测波长: 取对照品溶液, 同时取 以 磷 酸 溶 液 ( 1∶1000) 配 制 不 含 盐 酸 莫 西 沙 星 ( 含 有 0.2 mg/ml 盐 酸 麻 黄 碱 、 氯 化 钠、羟苯乙酯) 的空白溶液, 以磷酸溶液( 1∶1000) 作为参比, 在 250 ̄400 nm 范围内扫描, 盐酸莫西沙星溶液在 296 nm 处有 最大吸收, 而空白溶液在此波长处无吸收。在此波长处, 处方 中的各组分对测 定 无 干 扰 , 故 选 定 296 nm 作 为 盐 酸 莫 西 沙 星溶液的测定波长。 2.4.5 标准曲线: 分别取对照品溶液 2、3、5、8、10、15μl 注入 中国药物与临床 2006 年 12 月第 6 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics, December 2006,Vol 6,No.12 · 949 · 色谱仪, 记录色谱图, 以进样量( X) 为横坐标、峰面积( Y) 为纵 坐标, 绘制标准曲线, 得回归 方 程 为 Y=5 902 603X- 141 515, r=0.9999。结果显示: 在 0.4 ̄3.0 μg 范围内, 线 项 下 对 照 品 溶 液 1 d 内 0、4、8、12、16 h 在 2.4.1 色谱条件下进样 5 次, 平均峰面积为 5 632 978, 结果日内 RSD 为 0.63%。 2.6 溶液稳定性试验 取于室温避光条件下放置的对照品溶液, 连续 5 d 进样 检测, 结果日间峰面积 RSD 为 0.89%, 未发现杂质峰。结果表 明, 盐酸莫西沙星溶液在考察时间范围内基本稳定。 2.7 回收率试验 精 密 称 取 盐 酸 莫 西 沙 星 对 照 品 , 分别按标示量的 50%、 100%、150%投料, 按处方比例加入全辅料, 加磷酸溶液( 1∶1000) 稀释至 1000.0 ml。精密量取进样 10 μl, 测定含量。结果见表 1。 表 1 回收率试验结果 投入量(mg) 实测量(mg) 回收率(%) 平均回收率(%) RSD(%) 102.8 102.6 99.8 103.7 104.7 100.9 100.2 0.49 102.5 102.4 99.9 208.4 207.7 99.6 195.7 195.3 99.8 99.8 0.48 203.5 203.4 100.0 307.9 307.6 99.9 306.4 305.8 99.8 99.9 0.37 293.5 293.7 100.1 2.8 重现性试验 按照样品含量测定方法, 测定同一批样品, 结果含量平均 值为 100.4%, RSD=0.83%( n=6) 。 2.9 样品含量测定 精密量取 2.4.3 项下对照品溶液 10 μl 注入色谱仪; 再 精 密 量 取 本 品 10 ml 置 100 ml 量 瓶 中 , 加 磷 酸 溶 液 ( 1∶1000) 稀 释至刻度, 摇匀, 精密进样 10 μl 测定含量。经测定三批批号 为 041218、050612、060314 的 样 品 , 含 量 分 别 为 标 示 量 的 99.5%、98.8%、100.6%。 2.10 稳定性试验 取本品包装完好, 于室温避光条件下放置 12 个月的样品 ( 批 号 为 041218) , 观 察 其 外 观 颜 色 基 本 无 变 化 ; 参 照 含 量 测 定项下, 测定含量为标示量的 99.2%, 结果表明本品性质基本 稳定。 2.11 刺激性试验 选 取 2.0 ̄3.0 kg 健 康 家 兔 5 只 , 点 本 品 2 ̄3 滴 ( 0.2 ̄0.36 mg 盐 酸 莫 西 沙 星 ) , 1、4、8、12、24 h 后 检 查 显 示 用 药 一 侧 同 生理盐水对照侧鼻黏膜 无 发 红 、充 血 、分 泌 物 增 多 等 症 状 ; 连 续使用 7 d, 2 次/d, 检查显示用 药 一 侧 与 生 理 盐 水 对 照 侧 鼻 黏膜均无发红、充血、水 肿 等 现 象 。 结 果 表 明 本 品 无 刺 激 性 , 鼻用安全。 3讨 论 在喹诺酮母环 7 位上引入了碱性双环取代基是莫西沙星 化学结构上的特点, 转化为盐酸盐后, 具有良好的水溶性, 且 对 光 、热 、酸 及 氧 化 作 用 均 很 稳 定 [9]; 对 莫 西 沙 星 分 别 进 行 酸 解 、碱 解 、氧 化 及 热 降 解 试 验 , 均 未 出 现 降 解 产 物 , 在 强 紫 外 线 照 射 下 , 才 出 现 降 解 产 物 [10] , 本 制 剂 使 用 的 原 料 药 正 是 莫 西沙星的盐酸盐。基于其特点, 本制剂避免了在配制时利用 其他物质增加溶解度的情况, 排除了在使用过程中因为其他 辅料的引入产生刺激性的可能, 使患者易于接受治疗。 莫西沙星引入了碱性双环取代基, 使它与细菌 DNA 螺旋 酶 、拓 扑 异 构 酶Ⅳ有 更 强 的 结 合 力 , 产 生 了 更 广 谱 的 抗 菌 作 用 。 莫 西 沙 星 还 具 有 抗 沙 眼 衣 原 体 、肺 炎 支 原 体 、厌 氧 菌 和 其 他少见病原菌的活性[9]。仅使用莫西沙星, 而不必加入其他抗 菌 药 物 如 甲 硝 唑 [11] 等 治 疗 各 种 急 慢 性 鼻 炎 、鼻 窦 炎 , 就 可 起 到广泛的治疗作用。 本制剂采用高效液相色谱法测定含量, 检测结果准确, 方 法可靠, 与文献[ 10] 报道一致。本制剂制备方法简单, 生产周 期短, 一般制剂室均可生产。 参考文献 1 Blondeau JM. A review of the comparative in- vitro activities of 12 antimicrobial agents ,with a focus on five new “respiratory quinolones”. J Antimicrob Chemother, 1999, 43( Suppl B) :1. 2 刘九雨, 郭惠元.广谱高效的新喹诺酮类抗菌药莫西沙星.国外 医药抗生素分册, 2002, 23( 6) : 274. 3 黄毅惠, 黄仲义.莫西沙星治疗上呼吸道感染疗效及安全性研 究.中国药师, 2003, 6( 6) : 327. 4 刘世喜, 陈静, 鲜均明.莫 西 沙 星 治 疗 鼻 窦 炎 71 例 临 床 观 察.华 西医学, 2004, 19( 2) :197. 5 Krasemann C, Meyer JM, Springsklee M. Moxifloxacin ( MFX) in acute sinusitis ( AS) : a bsctenriologic and clinical meta- analy- sis.Clin Microbiol Infect, 1999, 5( Suppl 3) : 204. 6 李性天.莫西沙星的临床疗效及安全性.中国抗感染杂志, 2001, 1( 4) : 206. 7 国家药典委员会, 编.中国药典( 二部) .北京: 化学工业出版社, 2005.568. 8 李金伟, 曹玮.盐酸莫西沙星凝胶的制备与质量控制.中国药房, 2005, 16( 24) : 1873. 9 张英, 赵志刚, 张杰.莫西沙星: 一种新的氟喹诺酮类药物.中国 临床药理学杂志, 2002, 18( 5) : 396. 10 朱 斌 , 胡 昌 勤 , 蒋 爱 军 , 等.高 效 液 相 色 谱 法 测 定 莫 西 沙 星 制 剂 含量.中国抗生素杂志, 2002, 27( 8) : 462. 11 但菊开, 朱蕙, 张进东.氧麻滴鼻液的制备及质量控制.中国医院 药学杂志, 2003, 23( 10) : 633. ( 收稿日期: 2006- 06- 13)